胰腺导管腺癌（PDAC）的恶液质发病率高达80%，现有营养支持手段往往难以奏效，极大降低了PDAC患者的生存率和生活质量。因此，针对PDAC恶液质及其相关骨骼肌消耗的发生发展机制展开深入研究至关重要，一旦新的发现在临床转化中取得突破，不仅有望提升患者的营养状况和生活质量，而且能够增强其对抗肿瘤治疗的耐受性和反应性，最终实现高质量地延长患者生命的目的，为PDAC这一‘癌王’的预后改善带来新的希望。然而，目前恶液质及其相关骨骼肌消耗的发病机制并不明确，缺乏有效的临床治疗手段。
王新颖教授课题组通过临床样本、动物模型、类器官及共培养细胞四个层面，验证了PDAC-EVs驱动肌肉消耗的发生，并通过EVs特异性膜蛋白荧光标记系统及纳米流式实验，发现胰腺肿瘤可以分泌EVs通过血液循环到达肌肉组织，导致肌肉消耗。这些结果揭示了PDAC源性EVs可靶向骨骼肌，导致肌肉消耗。然后，研究人员进一步通过患者血浆EVs内miRNA测序分析发现miR-223-5p在伴肌少症的PDAC患者血浆EVs中高度富集，与PDAC患者较差的OS密切相关，对肌少症具有特异性诊断价值。通过转录组测序等方法，锁定转录因子MAFA作为miR-223-5p的直接调控靶点，并经过一系列体内体外功能实验证实，EV-miR-223-5p通过抑制MAFA/METTL14轴，导致肌肉组织m⁶A表观修饰缺陷，进而引发肌肉消耗。
图 PDAC源性EVs内miRNA在介导肿瘤-骨骼肌通讯中的作用
这项研究首次从器官间互作视角为胰腺癌相关骨骼肌减少的机制进行解析，证明了胰腺肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（EVs）是PDAC肌肉消耗的关键因素，miR-223-5p是EVs介导PDAC肌肉消耗的关键效应分子，具有跨组织调控能力，可通过抑制MAFA/METTL14轴，导致骨骼肌m6A甲基化减少和肌肉萎缩。该研究为开发胰腺癌肌少症的精准诊断方法和靶向治疗策略奠定了坚实的理论基础。
2025年7月2日，伟德国际bevictor1946附属金陵医院王新颖教授团队、南京老员工命科公司陈熹教授团队和中山大学附属第七医院张常华教授团队合作，在《Advanced Science》在线发表了题为“Pancreatic Cancer-Derived Extracellular Vesicles Enriched with miR-223-5p Promote Skeletal Muscle Wasting Associated with Cachexia”的研究成果。这项研究首次揭示胰腺肿瘤细胞通过释放细胞外囊泡实现与骨骼肌的远程通讯，驱动PDAC患者肌肉消耗；并发现循环EVs中的miR-223-5p是该过程的关键效应分子和潜在诊断标志物，为开发胰腺癌肌少症的精准诊断方法和靶向治疗策略奠定了坚实的理论基础。伟德国际bevictor1946博士研究生徐康菁为本文的第一作者。伟德国际bevictor1946附属金陵医院王新颖教授为本文的最后通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金委、科技部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持，并在相关研究方面得到合作实验室的大力协助与支持。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504064